Latar belakang

Ezetimibe adalah inhibitor ampuh dan baru dari penyerapan kolesterol [1].

Kolesterol adalah molekul lipid dan diperlukan untuk membangun dan memelihara integritas dan fluiditas struktural membran.Juga, ini berfungsi sebagai prekursor vitamin D, asam empedu dan hormon steroid.

Dalam sel Caco-2 terdiferensiasi yang diinkubasi dengan karotenoid (1 M), ezetimibe (10 mg/L) menghambat transpor karotenoid dengan penghambatan 50% untuk -karoten dan -karoten.Juga, menghambat pengangkutan -cryptoxanthin, lycopene dan lutein:zeaxanthin (1:1).Pada saat yang sama, ezetimibe menghambat transportasi kolesterol sebesar 31%.Ezetimibe menurunkan ekspresi reseptor permukaan SR-BI, transporter kaset pengikat ATP, subfamili A (ABCA1), Niemann-Pick tipe C1 Like 1 protein (NPC1L1) dan reseptor asam retinoid (RAR)γ, protein pengikat elemen pengatur sterol SREBP -1 dan SREBP-2, dan reseptor X hati (LXR)β [3].

Pada tikus knockout apolipoprotein E (apoE-/-), ezetimibe (3 mg/kg) menghambat penyerapan kolesterol hingga 90%.Ezetimibe mengurangi kolesterol plasma, meningkatkan kadar HDL, dan menghambat perkembangan aterosklerosis [1].Dalam percobaan manusia fase III, Ezetimibe (10 mg) secara signifikan mengurangi kadar kolesterol LDL, kolesterol total dan trigliserida dan meningkatkan kadar kolesterol HDL [2].

Referensi:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, dkk.Ezetimibe, penghambat penyerapan kolesterol yang kuat, menghambat perkembangan aterosklerosis pada tikus knockout ApoE.Arterioskler Tromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Penemuan ezetimibe: pemandangan dari luar reseptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Selama A, Dawson HD, Harrison EH.Transpor karotenoid menurun dan ekspresi pengangkut lipid SR-BI, NPC1L1, dan ABCA1 diturunkan regulasinya dalam sel Caco-2 yang diobati dengan ezetimibe.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Keterangan

Ezetimibe (SCH 58235) adalah penghambat penyerapan kolesterol yang kuat.Ezetimibe adalah inhibitor Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1), dan merupakan aktivator Nrf2 yang kuat.

In Vitro

Ezetimibe (Eze) bertindak sebagai aktivator Nrf2 ampuh tanpa menyebabkan sitotoksisitas.Ezetimibe meningkatkan transaktivasi Nrf2, seperti yang diungkapkan oleh uji reporter luciferase.Ezetimibe juga meningkatkan regulasi gen target Nrf2, termasuk GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) dan Nqo-1 dalam sel Hepa1c1c7 dan MEF.Ezetimibe meningkatkan regulasi gen target Nrf2 dalam sel Nrf2+/+ MEF, sedangkan induksi ini diblokir total dalam sel Nrf2-/- MEF.Secara bersama-sama, Ezetimibe bertindak sebagai penginduksi Nrf2 baru dengan cara yang tidak bergantung pada ROS[1].Hepatosit huh7 manusia diberi perlakuan awal dengan Ezetimibe (10μM, 1 jam) dan diinkubasi dengan asam palmitat (PA, 0,5 mM, 24 jam) untuk menginduksi steatosis hati.Pengobatan ezetimibe secara signifikan melemahkan kadar trigliserida (TG) yang meningkat PA, yang konsisten dengan penelitian hewan kami.Perawatan PA menghasilkan penurunan sekitar 20% dalam ekspresi mRNA ATG5, ATG6, dan ATG7, yang telah ditingkatkan dengan pengobatan Ezetimibe.Selain itu, pengobatan Ezetimibe secara signifikan meningkatkan pengurangan kelimpahan protein LC3 yang diinduksi PA [2].

MCE belum secara independen mengkonfirmasi keakuratan metode ini.Mereka hanya untuk referensi.

Pemberian Ezetimibe (Eze) mengurangi bobot hati tikus yang diberi diet metionin dan kolin (MCD).Ini konsisten dengan efek menguntungkan dari Ezetimibe pada steatosis hati.Histologi hati menunjukkan beberapa tetesan lemak makrovesikular yang diucapkan pada tikus pada diet MCD, tetapi pengobatan Ezetimibe secara nyata mengurangi jumlah dan ukuran tetesan tersebut.Selanjutnya, fibrosis hati pada tikus yang diberi diet MCD secara signifikan dilemahkan oleh Ezetimibe[1].Tingkat lipid darah dan hati termasuk TG, asam lemak bebas (FFA), dan kolesterol total (TC) menurun secara signifikan pada tikus OLETF yang diobati dengan Ezetimibe.Selain itu, tikus OLETF menunjukkan kadar serum glukosa, insulin, HOMA-IR, TG, FFA, dan TC yang lebih tinggi daripada hewan LETF, yang secara signifikan dikurangi oleh Ezetimibe.Selain itu, analisis histologis menunjukkan bahwa tikus kontrol OLETF menunjukkan tetesan lipid yang lebih besar di hepatosit daripada kontrol LETO yang sesuai usia, yang dilemahkan dengan pemberian Ezetimibe [2].

Penyimpanan

Struktur kimia