Latar belakang

Ezetimibe adalah penghambat penyerapan kolesterol yang kuat dan baru [1].

Kolesterol adalah molekul lipid dan diperlukan untuk membangun dan menjaga integritas struktural dan fluiditas membran. Juga, ia berfungsi sebagai prekursor vitamin D, asam empedu dan hormon steroid.

Dalam sel Caco-2 terdiferensiasi yang diinkubasi dengan karotenoid (1 μM), ezetimibe (10 mg/L) menghambat transpor karotenoid dengan penghambatan 50% untuk ɑ-karoten dan β-karoten. Juga, menghambat pengangkutan β-cryptoxanthin, lycopene dan lutein:zeaxanthin (1:1). Pada saat yang sama, ezetimibe menghambat pengangkutan kolesterol sebesar 31%. Ezetimibe menurunkan ekspresi reseptor permukaan SR-BI, transporter kaset pengikat ATP, subfamili A (ABCA1), protein Niemann-Pick tipe C1 Like 1 (NPC1L1) dan reseptor asam retinoid (RAR)γ, protein pengikat elemen pengatur sterol SREBP -1 dan SREBP-2, dan reseptor X hati (LXR)β [3].

Pada tikus knockout apolipoprotein E (apoE-/-), ezetimibe (3 mg/kg) menghambat penyerapan kolesterol sebesar 90%. Ezetimibe mengurangi kolesterol plasma, meningkatkan kadar HDL, dan menghambat perkembangan aterosklerosis [1]. Dalam uji coba fase III pada manusia, Ezetimibe (10 mg) secara signifikan mengurangi kadar kolesterol LDL, kolesterol total dan trigliserida serta meningkatkan kadar kolesterol HDL [2].

Referensi:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, dkk. Ezetimibe, penghambat penyerapan kolesterol yang kuat, menghambat perkembangan aterosklerosis pada tikus knockout ApoE. Biol Vaskular Trombus Arterioskler, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Penemuan ezetimibe: pemandangan dari luar reseptor. J Med Kimia, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Selama A, Dawson HD, Harrison EH. Transportasi karotenoid menurun dan ekspresi transporter lipid SR-BI, NPC1L1, dan ABCA1 diturunkan regulasinya dalam sel Caco-2 yang diobati dengan ezetimibe. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Keterangan

Ezetimibe (SCH 58235) adalah penghambat penyerapan kolesterol yang ampuh. Ezetimibe adalah penghambat Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1), dan merupakan aktivator Nrf2 yang kuat.

Secara in vitro

Ezetimibe (Eze) bertindak sebagai aktivator Nrf2 yang kuat tanpa menyebabkan sitotoksisitas. Ezetimibe meningkatkan transaktivasi Nrf2, seperti yang diungkapkan oleh uji reporter luciferase. Ezetimibe juga meningkatkan regulasi gen target Nrf2, termasuk GSTA1, heme oksigenase-1 (HO-1) dan Nqo-1 dalam sel Hepa1c1c7 dan MEF. Ezetimibe meningkatkan regulasi gen target Nrf2 di sel Nrf2+/+ MEF, sedangkan induksi ini diblokir total di sel Nrf2-/- MEF. Secara keseluruhan, Ezetimibe bertindak sebagai penginduksi Nrf2 baru dengan cara yang tidak bergantung pada ROS [1]. Hepatosit huh7 manusia diberi perlakuan awal dengan Ezetimibe (10μM, 1 jam) dan diinkubasi dengan asam palmitat (PA, 0,5 mM, 24 jam) untuk menginduksi steatosis hati. Pengobatan Ezetimibe secara signifikan melemahkan peningkatan kadar trigliserida (TG) PA, yang konsisten dengan penelitian pada hewan kami. Pengobatan PA menghasilkan sekitar 20% penurunan ekspresi mRNA ATG5, ATG6, dan ATG7, yang telah ditingkatkan dengan pengobatan Ezetimibe. Selain itu, pengobatan Ezetimibe secara signifikan meningkatkan pengurangan kelimpahan protein LC3 yang diinduksi PA [2].

MCE belum mengkonfirmasi secara independen keakuratan metode ini. Itu hanya untuk referensi.

Pemberian Ezetimibe (Eze) mengurangi bobot hati tikus yang diberi diet kekurangan metionin dan kolin (MCD). Hal ini konsisten dengan efek menguntungkan Ezetimibe pada steatosis hati. Histologi hati menunjukkan beberapa tetesan lemak makrovesikular pada tikus yang menjalani diet MCD, namun pengobatan Ezetimibe secara nyata mengurangi jumlah dan ukuran tetesan tersebut. Selain itu, fibrosis hati pada tikus yang diberi diet MCD secara signifikan dilemahkan oleh Ezetimibe [1]. Kadar lipid darah dan hati termasuk TG, asam lemak bebas (FFA), dan kolesterol total (TC) menurun secara signifikan pada tikus OLETF yang diobati dengan Ezetimibe. Selain itu, tikus OLETF menunjukkan kadar glukosa, insulin, HOMA-IR, TG, FFA, dan TC serum yang lebih tinggi dibandingkan hewan LETF, yang dikurangi secara signifikan oleh Ezetimibe. Selain itu, analisis histologis menunjukkan bahwa tikus kontrol OLETF menunjukkan tetesan lipid yang lebih besar di hepatosit dibandingkan kontrol LETO dengan usia yang sama, yang dilemahkan dengan pemberian Ezetimibe [2].

Penyimpanan

Struktur kimia