Obatnyathalidomidedipanggil kembali pada tahun 1960an karena menyebabkan cacat parah pada bayi baru lahir, namun pada saat yang sama juga digunakan secara luas untuk mengobati multiple sclerosis dan kanker darah lainnya, dan dapat, bersama dengan senyawa kimianya, mendorong penghancuran sel dari dua protein spesifik yang merupakan anggota dari keluarga protein konvensional “bebas obat” (faktor transkripsi) yang memiliki pola molekuler tertentu, motif jari seng C2H2.

Dalam penelitian terbaru yang diterbitkan dalam jurnal internasional Science, para ilmuwan dari MIT Boulder Institute dan lembaga lain menemukan bahwa thalidomide dan obat-obatan terkait dapat memberikan titik awal bagi para peneliti untuk mengembangkan senyawa antikanker jenis baru yang diperkirakan menargetkan sekitar 800 orang. faktor transkripsi yang memiliki motif yang sama. Faktor transkripsi berikatan dengan DNA dan mengoordinasikan ekspresi banyak gen, yang seringkali spesifik untuk jenis sel atau jaringan tertentu; protein-protein ini dikaitkan dengan banyak jenis kanker jika tidak berfungsi dengan baik, namun para peneliti menemukan bahwa mungkin sulit untuk menargetkan protein-protein ini untuk pengembangan obat karena faktor transkripsi sering kali kehilangan tempat di mana molekul obat bersentuhan langsung dengan protein-protein tersebut.

Thalidomide dan kerabat kimianya pomalidomide dan lenalidomide dapat secara tidak langsung menyerang target mereka dengan menggunakan protein yang disebut cereblon - dua faktor transkripsi yang memiliki C2H2 ZF: IKZF1 dan IKZF3. Cereblon adalah molekul spesifik yang disebut E3 ubiquitin ligase dan dapat memberi label protein spesifik untuk didegradasi oleh sistem peredaran seluler. Dengan tidak adanya thalidomide dan kerabatnya, cereblon mengabaikan IKZF1 dan IKZF3; dengan kehadirannya, hal ini mendorong pengenalan terhadap faktor-faktor transkripsi ini dan pelabelannya untuk diproses.

Peran baru untukinikunoobat

Genom manusia mampu mengkode sekitar 800 faktor transkripsi, seperti IKZF1 dan IKZF3, yang mampu mentolerir mutasi tertentu pada motif C2H2 ZF; mengidentifikasi faktor spesifik yang dapat membantu pengembangan obat dapat membantu peneliti menemukan apakah faktor transkripsi serupa lainnya rentan terhadap obat mirip thalidomide. Jika terdapat obat mirip thalidomide, para peneliti dapat menentukan sifat C2H2 ZF yang diamati oleh protein cereblon, yang kemudian disaring untuk mengetahui kemampuannya.thalidomide, pomalidomide dan lenalidomide untuk menginduksi degradasi 6.572 varian motif C2H2 ZF spesifik dalam model seluler. Akhirnya para peneliti mengidentifikasi enam protein yang mengandung C2H2 ZF yang akan menjadi sensitif terhadap obat ini, empat di antaranya sebelumnya tidak dianggap sebagai target thalidomide dan kerabatnya.

Para peneliti kemudian melakukan karakterisasi fungsional dan struktural IKZF1 dan IKZF3 untuk lebih memahami mekanisme interaksi antara faktor transkripsi, cereblon dan thalidomide mereka. Selain itu, mereka juga menjalankan 4.661 model komputer mutasi untuk melihat apakah faktor transkripsi lain dapat diprediksi berhubungan dengan cereblon dengan adanya obat tersebut. Para peneliti menunjukkan bahwa obat mirip thalidomide yang dimodifikasi harus menginduksi cereblon untuk menandai isoform spesifik dari faktor transkripsi C2H2 ZF untuk menggunakannya kembali.